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簡介:
高通量測序技術促進了癌癥和免疫學的研究,以及個體化免疫治療的發展,比如說,高通量測序極大地促進了我們對癌癥基因組,腫瘤發生過程中細胞內機制的了解,而且癌癥基因組分析還揭示了免疫系統能靶向的抗原表位。同時測序也可以用于確定免疫組庫,實時,高敏感地監控對腫瘤生長或治療產生應答的克隆擴增和細胞群體濃度。

(T細胞介導的免疫功能:要構建一個成功的免疫應答,需要許多步驟。腫瘤特異性抗原來自死亡腫瘤細胞。新抗原(neoantigens)是腫瘤中的突變多肽,在正常組織中是不存在的,其通過抗原提呈細胞識別,而后提交給T細胞,在經過免疫檢查點的時候激活T細胞。這些激活了的T細胞散布在血液系統中,當腫瘤被識別出來時,在系統T細胞應答建立之前必須經過其他檢查點。圖上橙色的文字指示的是發表論文中出現過的免疫調節治療方法。)


      疫苗免疫療法(VACCINE IMMUNOTHERAPY)


Carreno BM, Magrini V, Becker-Hapak M, et al. Cancer immunotherapy. A dendritic cell vaccine increases the breadth and diversity of melanoma neoantigen-specif c T cells. Science. 2015;348 (6236):803-808.

這篇Science論文報道了三位患者免疫反應的相關數據。如果在更多患者中進行測試的結果證實疫苗是有效的,它們或許有一天會被拿來給予手術后的患者,刺激他們的免疫系統攻擊殘留的癌細胞及防止癌癥復發。

Diken M, Kreiter S, Kloke B, et al. Current developments in actively personalized cancer vaccination with a focus on RNA as the drug format. Prog Tumor Res. 2015;42:44-54.

測序技術能幫助研究人員快速獲取癌癥患者的基因組特征和轉錄數據,揭示高度癌癥特定變異。這是個性化醫療,以及癌癥診斷的一大突破,這也為個體化醫療帶來了希望。

癌細胞蛋白序列中的一些突變可以為研究人員提供免疫系統識別抗原的寶貴來源,用于開發疫苗。在多種可能的癌癥疫苗形式中,以mRNA為基礎,由于變異抗原表位編碼的疫苗已經得到了可喜的成果,并且被證明具有臨床前和臨床安全性。

Science:新型個體化癌癥疫苗
Nature子刊:接種疫苗可降低癌癥風險
邁向個體化癌癥免疫治療的一大步



      免疫檢查點阻斷(Checkpoint Inhibitors)


免疫檢查點阻斷(immune chenkpoint therapy)癌癥療法是一類通過調節T細胞活性來提高抗腫瘤免疫反應的治療方法。

Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science. 2015;348(6230):56-61.

目前,免疫檢查點阻斷療法已經加入了由手術,放療,化療,靶向治療等組成的"抗癌大軍"中。由FDA批準的三種免疫療法藥物中,一種是特異性結合T細胞表面CTLA-4受體的抗體類藥物,叫做ipilimumab,于2011年得到批準。另外兩種是特異性結合T細胞表面PD-1受體的抗體類藥物,分別叫做pembrolizumab與nivolumab,于2014年得到批準。

以上這幾種藥物并不直接作用于腫瘤細胞,而是通過作用于T細胞類間接殺傷腫瘤細胞;另外,它們并不是針對腫瘤表面的某些特定物質,而是系統性地增強了全身的抗腫瘤免疫反應。具體來講,在一小部分特定的癌癥類型中,CTLA-4抗體類藥物已經能夠有效延長患者壽命長達十年。

Sharma P, Allison JP. Immune checkpoint targeting in cancer therapy: toward combination strategies with curative potential. Cell. 2015;161(2):205-214.

在過去30年里研究者已經闡明了許多參與癌癥發生的分子機制,而同時研究者也鑒別出了許多可以誘發癌癥的遺傳突變,而針對這些致癌的遺傳缺陷的靶向藥物被證明在很多患者的初期治療中是有作用的,然而耐藥性隨之而來,因為腫瘤擁有多種基因組缺失,其就可以幫助腫瘤細胞在藥物療法后產生一種耐藥性。

來自德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員通過研究表示,利用免于免疫系統攻擊癌癥的藥物同基因組靶向療法相結合或許可以更好地幫助治療癌癥患者。

多篇Science:癌癥免疫療法對哪些病人起作用?
如何預測突破性免疫療法的臨床反應?
Cell綜述解析免疫檢查點阻斷癌癥療法

 

      過繼細胞療法(ADOPTIVE CELL TRANSFER)


  • Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cells
  • Morrison C. CAR-T f eld booms as next-generation platforms attract big players. Nat Biotechnol. 2015(6);33:571-572.

    CAR-T細胞療法是過繼性免疫細胞治療的一種,包括體外對T細胞修飾使其能靶向腫瘤抗原并產生相應免疫反應。CAR-T細胞治療在CD19陽性白血病的早期治療效果極其顯著,使得市場對該領域開拓者Kite、Juno公司和最早做出巨資投資的Novartis公司超高估值。

    Kalos M, Levine BL, Porter DL, et al. T cells with chimeric antigen receptors have potent anti-tumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. Sci Transl Med. 2011;3(95):95ra73.

    嵌合抗原受體(CAR)T細胞技術是近年來備受關注的一種癌癥免疫療法。CAR插入T細胞之后,能賦予它們靶標腫瘤細胞的能力,進而啟動一系列抗癌免疫應答。CAR包括一個抗原識別區域,能夠識別腫瘤細胞表面的特異性蛋白;還包括一個細胞內區域,能夠激活T細胞并促進其增殖。

    CAR T細胞已被證明可以治療多種抵抗化療的白血病,但這些細胞也可能引起嚴重的副作用,甚至有患者因此而死亡。

    一種有效的癌癥免疫療法
    Science針對多種癌癥 提出新癌癥免疫療法

  • TIL(腫瘤浸潤淋巴細胞)

  • 腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)是指那些離開血流進入到腫瘤中的白細胞。當存在大量的腫瘤浸潤淋巴細胞時,表明機體啟動了對抗腫瘤的免疫反應。在許多的癌癥中,研究人員均開展了相關的研究,定量這些腫瘤浸潤細胞,并將其數量與腫瘤特征和結果關聯起來。

    Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. Science. 2015;348(6230):62-68.
    2013年,Rosenberg領導的團隊率先采用外顯子測序技術,鑒別在患者中表達的突變蛋白,并用一種 MHC分子-抗原表位親和力算法進行模擬預測評估,進而合成候選的抗原表位,開展免疫反應驗證。通過此方法,研究人員能快速鑒別出了在患者腫瘤 細胞上表達,能被腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)識別的突變抗原。

    2014 年,Rosenberg團隊將該方法成功應用到臨床,他們通過高深度外顯子測序技術、免疫反應功能驗證,篩選出一位轉移性膽管癌患者的高頻突變基因,并鑒定到其對應的TIL克隆,通過大量擴增該TIL克隆 并實施回輸治療,使患者的病情得到有效控制。 2014年底,另一個研究團隊聯合應用外顯子測序技術、轉錄組測序技術、高通量蛋白質譜分析技術,及 MHC分子-抗原表位親和力模擬預測技術,尋找到 能被T細胞識別從而高效激活免疫反應的多肽疫 苗,該個性化腫瘤疫苗兼具預防性疫苗與治療性疫苗的效能。這篇綜述主要介紹了其中相關的內容。

    Nature醫學:癌癥抗原篩查新技術
    科技部首席科學家權威期刊解析腫瘤浸潤轉移新機制


          微生物的作用


    Sivan A, Corrales L, Hubert N, et al. Commensal Bi?dobacterium promotes anti-tumor immunity and facilitates anti-PD-L1 eff cacy.? Science. 2015;350(6264):1084-1089.
    芝加哥大學的研究人員通過將一種特殊的細菌導入到黑色素瘤小鼠的消化道中,提高了小鼠免疫系統攻擊腫瘤細胞的能力。這一效益與采用抗PD-L1抗體一類的檢查點抑制劑進行治療相差無幾。

    研究人員在Science雜志上報告稱,聯合給予口服劑量的細菌及注射抗PD-L1抗體幾乎完全消除了腫瘤生長物。

    切斷癌癥與肥胖之間的必經之路
    首次發現免疫遺傳變異與人體微生物組之間的關聯
    癌癥與微生物組




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