生物通首頁 > 今日動態 > 專題總匯 > 大規模傳染病爆發的背后:我們將如何應對當前以及“下一次”疫情?


       目前關于2019-nCoV的感染機理研究才剛剛起步,不過由于其與其他冠狀病毒結構上的類似性,其入侵過程應該與其他致病性人類冠狀病毒相似。人們可以設計藥物對這七個步驟進行干預,不論在哪一步阻斷住病毒的進程,疾病便會得到控制。現行的抗病毒方法主要分為三類:血清/抗體療法,疫苗療法,化學藥物療法。



    血清/抗體療法

理論上來說,很多痊愈患者在自身對抗病毒的過程中產生了專殺新型冠狀病毒的抗體,是不是只要從他們血液中提取就行了呢?答案是否定的。

  1. 血清成分復雜,人體產生的抗體又是與其自身免疫系統相匹配的,如果強行用在他人身上會引起排異反應,從而造成危險;
  2. 人體不是生物反應器,體內本身這種抗體存貨就不多,抗體在應對病毒后會有所減少,再加上提取過程中的損耗,抗體是完全不夠用的;
  3. 單抗制作周期長,費用高昂,大面積用于現有病患不太現實。

    血清/抗體療法

       疫苗自不用說,天花就被我們用疫苗給干掉了,但一些善變的單鏈RNA病毒卻沒那么好對付,疫苗擅長應對相對“穩重”的DNA病毒,天花病毒就是這種太過“穩重”的DNA雙鏈結構,難以快速發生變異而被人類消滅了。因為疫苗的原理就是注射抗原模擬病毒刺激體內免疫反應,一種疫苗只能模擬有同樣抗原決定簇的病毒,如果因為突變導致這個結構不斷變化,那么通過以前接種的疫苗產生的抗體或者記憶細胞將毫無用處。而且新疫苗開發周期長,無法應對目前的疫情。


    化學藥物療法

       目前無論從時間還是現有的研究進度看,最有希望的就是藥物療法了。針對藥物開發,最好是藥物能特異性識別病毒特有的結構,而對健康宿主細胞中的正常蛋白不要產生影響。但是在不影響大局的情況下,也可以對“自己人”下手,用藥物削弱與病毒勾勾搭搭的自身蛋白,達到抑制病毒擴增的目的。目前已知的冠狀病毒在入侵的7個步驟中都有相應的細胞作為內應為其服務,下面的表格就總結了武漢新冠狀病毒爆發前所有能感染人的冠狀病毒入侵宿主時宿主內的“內奸”蛋白,其中紅框標注的是和強致病病毒相關的宿主蛋白。


圖6. ?冠狀病毒入侵相關宿主蛋白
(引用自Fung & Liu 2019)

       在這些宿主蛋白中,與新冠狀病毒相關的受體ACE2同時也是SARS病毒的受體,DPP4則介導MERS的侵入;Cathepsin L、Furin和TMPRSS11D負責切割S蛋白,幫助病毒進入細胞膜;GSK3在復制過程中對核蛋白磷酸化并協助病毒復制,hnRNPA1也在病毒RNA的合成過程中發揮作用;NL-GE對翻譯好的病毒刺突蛋白和膜蛋白進行糖基化修飾;ER分子伴侶負責刺突蛋白的正確折疊。上述過程中的宿主蛋白可能是新冠狀病毒藥物研究的靶點。不過,在新冠狀病毒的入侵機理弄清楚之前,其靶點只能參考親緣關系較近的SARS病毒,不能完全生搬硬套SARS病毒的通路,而且這些蛋白本來也是人類正常生命活動所需,因而對于其感染的基礎研究也是迫在眉睫。

       在這些潛在的靶點中,宿主細胞表面受體又是尤其重要的。因為如果病毒分子一旦進入細胞,所需的藥物也需要能夠進入細胞才能發揮作用,這無疑加大了藥物設計的難度,而且很多生物大分子藥物(如抗體)是無法進入細胞的;細胞內病毒的活動主要就依靠宿主細胞提供的蛋白和能量,因此很多抑制劑類藥物的副作用也很大。因此針對膜表面受體的藥物研發,直接幫助細胞將病毒“御敵于國門之外”從邏輯上而言無疑是最佳方案。

       目前的研究發現ACE2與2019-nCoV和SARS-CoV的感染有關,DPP4與MERS-CoV的感染有關。APN目前只發現與HCoV-229E冠狀病毒的感染相關,但這種病毒不會導致嚴重病癥,一般只造成輕微感冒癥狀。雖然與APN結合的人類冠狀病毒目前不引起致死病癥,但鑒于APN與MERS病毒受體DPP4一樣有著較高的表達量(在肺組織中的蛋白表達量均高于ACE2),一旦被新病毒感染,可能引發和MERS一樣的嚴重致死呼吸系統疾病。更要命的是,單鏈RNA的冠狀病毒的刺突蛋白編碼基因,又特別容易變異,很可能隨時改變目標。因此,針對目前這三種受體的基礎研究和藥物研發無論是針對當下的疫情的控制還是對未來的不確定性的預防有重大的現實意義。


    本次疫情給我們的警示,我們將如何應對當前以及“下一次”疫情?

       自然界大多數病毒都是相當專一的,一般只特異性地感染少數物種,同時很多病毒也不會導致宿主發生生命危險,但是如果不同物種間接有頻繁接觸,就有可能導致宿主之間的病毒遺傳物質發生交換,產生對新宿主的適應性或者更加劇烈的感染性,對新的宿主產生不可預料的影響。

       從這次災難中,我們不但應當吸取教訓,在沒有安全保障的情況下遠離野生動物,減少未知病毒入侵人體的可能。也應該加大醫藥研究投入,尤其是基礎研究的投入,隨時為奮戰在一線的醫療人員提供有力的武器和充足的后勤技術保障。目前除了被動應對已經爆發的病毒疫情,我們也應該著眼于將來對病毒的預防。

       現在隨著深度學習和人工智能的快速發展,如果能夠利用這些技術手段,加上現有研究積累的大量病毒基因組數據以及突變數據,對病毒序列加以分析,對病毒變異有可能產生的宿主遷移進行概率預測,并對其刺突蛋白等關鍵結構的三維構象進行精準構建,提前進行藥物設計,那么就會使我們面對病毒時更加主動,料敵于先,把病毒對人類造成的傷害降到最低,甚至將病毒疫情的爆發扼殺在搖籃之中。

    后記

       不論是疫苗研發還是新藥研發以及基因治療,均需要精準的動物模型來驗證疾病的發病機制和免疫機制。賽業生物作為一家成熟的動物模型服務商,自疫情爆發以來便緊急召集公司的研發人員竭盡全力開發2019-nCoV研究相關的動物模型,為疫情防范獻一份力量。

       冠狀病毒入侵人體細胞主要是靠與細胞膜受體結合,目前已經發現三種受體與冠狀病毒感染人類細胞有關,即ACE2,DPP4和APN。其中ACE2與2019-nCoV和SARS-CoV的感染有關,DPP4與MERS-CoV的感染有關。APN目前只發現與HCoV-229E冠狀病毒的感染相關,但這種病毒不會導致嚴重病癥。雖然與APN結合的人類冠狀病毒目前不引起致死病癥,但鑒于APN與MERS病毒受體DPP4一樣有著較高的表達量,一旦被病毒感染,容易引發和MERS一樣的嚴重致死呼吸系統疾病,而冠狀病毒用于與細胞表面受體結合的棘突蛋白編碼基因又容易發生突變而改變目標受體,進入細胞復制,可能嚴重危及生命。因此,賽業生物專家團隊第一時間開展三種冠狀病毒關鍵受體基因修飾模型的開發工作,期望能為疫情防治貢獻一份力量。

參考文獻:
1. To Sing Fung and Ding Xiang Liu. Human Coronavirus: Host-Pathogen Interaction. Annual Review of Microbiology. Vol. 73, (2019).
2. Zhou, P. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7, (2020).
3. Wu, F. et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature https://doi. org/10.1038/s41586-020-2008-3, (2020).
4. Jie Cui et al. Origin and evolution of pathogenic coronaviiruses. Nature reviews. (2019).
5. Shibo Jiang et at. An emerging coronavirus causing pneumonia outbreak in Wuhan, China: calling for developing therapeutic and prophylactic strategies. Emerging microbes&infections. (2020).
6. Chan et at. A familial cluster of pneumoniaassociated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster,The Lancet, (2020).

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