Nature子刊:單細胞測序揭示AML患者的克隆多樣性

【字體: 時間:2020年10月23日 來源:生物通

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  只有更好地了解癌細胞的異質性,研究人員才能弄清癌癥如何發展以及哪種靶向治療方法的效果更佳。為此,MD安德森癌癥中心的研究人員對100多名急性髓系白血病(AML)患者的樣本進行單細胞測序。

  

越來越多的證據表明,克隆多樣性在治療耐藥和癌癥復發中起作用。只有更好地了解癌細胞的異質性,研究人員才能弄清癌癥如何發展以及哪種靶向治療方法的效果更佳。為此,MD安德森癌癥中心的研究人員對100多名急性髓系白血病(AML)患者的樣本進行單細胞測序。

利用他們生成的單細胞數據,研究人員發現了往往同時存在的驅動突變以及相互排斥的突變,并開始梳理某些突變的進化史。通過一組縱向樣本,他們進一步觀察了克隆結構如何因不同的治療方法而改變,表明單細胞分析有望為治療決策提供依據。這項成果于周三發表在《Nature Communications》雜志上。

共同通訊作者、MD安德森癌癥中心白血病科的Koichi Takahashi表示:“到目前為止,AML及其他癌癥并沒有真正通過單細胞DNA測序平臺來很好地鑒定。我們想了解AML的遺傳多樣性圖譜,而不僅僅是分析幾個病例,我們希望開展大型的隊列分析。”

Takahashi領導的研究團隊利用Mission Bio公司的Tapestri單細胞測序平臺,分析了123名AML患者的154個骨髓單核細胞樣本。他們還通過傳統的大量細胞測序(bulk sequencing)來分析所有樣本,以便了解應該使用哪種靶向基因檢測板來進行單細胞測序分析。

他們總共對超過73萬個細胞進行了測序。在31個與癌癥相關的基因中,他們發現了543個體細胞突變,其中98%的突變經過了正交驗證。他們檢測到的最常見突變在NPM1基因中,其次是在DNMT3A和NRAS基因中。

研究人員發現,盡管在同一患者中發現了許多功能上冗余的突變,但這些改變往往是處于互斥克隆中。它們影響了受體酪氨酸激酶(RTK)/Ras GTPase(RAS)/MAP激酶(MAPK)信號通路等。這些結果表明,細胞不需要兩個突變,或者當它們一起出現時,這些突變是有毒的,這暗示了潛在的治療方法。

他們還指出,大約一半AML患者的突變表現出線性的克隆進化(這是經典的癌癥發展模型),但另一半卻表現出分支克隆進化。Takahashi補充說,他們已經知道分支克隆進化存在于癌癥和白血病中,但如今他們能夠更自信地重建它。

此外,研究人員還利用Tapestri平臺來同時分析十幾名患者的單細胞DNA和細胞表面蛋白。他們分析了基因型與表型之間的關聯,發現帶有NPM1或IDH突變的細胞往往表達較低水平的CD34和HLA-DR,而帶有單個TP53突變的細胞具有CD34+CD117+表型,帶有兩個TP53突變的細胞卻具有單核細胞免疫表型。

他們還拿到了十多名患者的縱向樣本,這樣就能分析其克隆結構如何隨著治療而改變。例如,一名患者在接受FLT3抑制劑治療期間,出現了與復發相關的帶有FLT3突變的亞克隆,表明正在進行克隆選擇。同樣,另一名患者在接受FLT3抑制劑和IDH2抑制劑治療期間,也表現出NRAS、PTPN11、FLT2-ITD和IDH1突變的克隆選擇。

Takahashi表示:“這些信息在某種程度上也能通過縱向的大量細胞測序而獲得,但我認為單細胞數據便于細致地觀察每個克隆的動態,而這根本不可能通過大量細胞測序來實現。”他未來打算評估單細胞測序是否可用于殘留病的監測。(生物通 薄荷)

原文檢索

Morita, K., Wang, F., Jahn, K. et al. Clonal evolution of acute myeloid leukemia revealed by high-throughput single-cell genomics. Nat Commun 11, 5327 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-19119-8

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