大數據推動癌癥“智能”細胞療法

【字體: 時間:2020年11月28日 來源:

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  尋找既能殺死癌細胞又能使正常組織毫發無損的藥物是腫瘤學研究的圣杯。在兩篇新論文中,加州大學舊金山分校和普林斯頓大學的科學家們提出了用“智能”細胞療法來解決這一問題的互補策略,即除非由只有在癌細胞中出現過的蛋白質組合觸發,否則活藥仍然是惰性的。

  

尋找既能殺死癌細胞又能使正常組織毫發無損的藥物是腫瘤學研究的圣杯。在兩篇新論文中,加州大學舊金山分校和普林斯頓大學的科學家們提出了用“智能”細胞療法來解決這一問題的互補策略,即除非由只有在癌細胞中出現過的蛋白質組合觸發,否則活藥仍然是惰性的。

一篇發表于2020年9月23日的《Cell Systems》,Wendell Lim和Olga G.Troyanskaya博士等人利用機器學習分析了癌癥和正常細胞中數千種蛋白質的大量數據庫,對數百萬種可能的蛋白質組合進行了梳理,形成了一個組合目錄,這些組合可以僅用于精確定位癌細胞,而不涉及正常細胞。

另一篇發表于2020年11月27日的《Science》,展示了如何利用這些計算得出的蛋白質數據來驅動有效和高度選擇性的癌癥細胞療法的設計。

“我們希望提高治療癌細胞所需的細微差別和復雜性,”Lim說。

在過去的十年中,嵌合抗原受體(CAR)T細胞作為一種治療癌癥的有效方法一直備受關注。在CAR T細胞治療中,免疫系統細胞從病人的血液中提取,在實驗室中進行操作,以表達一種特定的受體,這種受體將識別癌細胞上的一種非常特殊的標記物或抗原。

雖然科學家已經證明,CAR T細胞在白血病和淋巴瘤等血癌中是非常有效的,有時甚至可以治愈,但到目前為止,這種方法在實體瘤,如乳腺癌、肺癌或肝癌中效果不佳。這些實體癌中的細胞通常與其他組織中的正常細胞共享抗原,這就造成了CAR T細胞可能通過靶向健康器官而產生偏離靶向效應的風險。此外,實體瘤也經常產生抑制性微環境,限制了CAR T細胞的療效。

對于Lim來說,細胞類似于分子計算機,可以感知環境,然后整合這些信息來做出決定。他說,由于實體瘤比血癌更復雜,“你必須制造一種更復雜的產品”來對抗它們。

研究人員探索數據庫檢測300個基因在正常細胞和腫瘤細胞的表達譜,看看什么抗原可以幫助區分二者,研究人員使用機器技術來提高命中率,并觀察哪些抗原聚集在一起。

基于這種基因表達分析,腫瘤細胞可以從正常組織分化使用標記“A”或“B”,而“C”是僅在正常組織中發現的抗原。

為了將這些指令編入T細胞,他們使用了一種叫做synNotch的系統,這是一種可定制的分子傳感器,允許合成生物學家對細胞的編程進行微調。2016年在Lim實驗室開發的synNotch是一種受體,可以被設計成識別多種靶抗原。synNotch的輸出響應也可以被編程,這樣一旦抗原被識別,細胞就會執行一系列反應中的任何一種。

為了證明他們收集到的數據的潛在威力,研究小組使用synNotch編程T細胞來殺死腎癌細胞,這些細胞表達CD70和AXL的獨特抗原組合。盡管CD70也存在于健康的免疫細胞中,而AXL也存在于健康的肺細胞中,但帶有工程化synNotch和邏輯門的T細胞只殺死癌細胞,而沒有殺死健康細胞。

Troyanskaya說:“癌癥的大數據分析領域和細胞工程領域在過去幾年里都出現了爆炸性增長,但這些進展還沒有結合起來。治療細胞的計算能力與機器學習方法相結合,使人們能夠切實地利用日益豐富的癌癥基因組和蛋白質組學數據。”

“這項工作基本上是一本細胞工程手冊,它為我們提供了如何構建不同種類的治療性T細胞的藍圖,這些細胞能夠識別幾乎任何可能存在于癌細胞上的組合抗原模式,”Lim說。

例如,一個synNotch受體可以被設計成當它識別抗原a時,細胞產生第二個識別抗原B的synNotch,進而誘導識別抗原C的CAR的表達。結果是T細胞需要所有三種抗原的存在才能觸發殺傷。在另一個例子中,如果T細胞遇到一個存在于正常組織中但不存在于癌癥中的抗原,則一個具有“不”功能的synNotch受體可能被編程,導致攜帶該抗原的T細胞死亡,從而使正常細胞免受攻擊和可能的毒性影響。

在這篇科學論文中,Lim和他的同事們用這種復雜的synNotch結構顯示,他們可以選擇性地殺死攜帶黑色素瘤和乳腺癌不同組合標記物的細胞。此外,當裝配synNotch的T細胞被注射到攜帶兩個具有不同抗原組合的相似腫瘤的小鼠體內時,T細胞能夠有效而精確地定位它們所設計的腫瘤,并可靠地執行科學家設計的細胞程序。

Lim的研究小組正在探索如何將這些電路用于CAR T細胞治療膠質母細胞瘤(這是一種侵襲性的腦癌,傳統療法幾乎總是致命的)。

“你不只是在尋找一個神奇的子彈靶。我們需要梳理所有癌癥的明確特征。如果我們能做到這一點,那么它就可以開始使用這些更智能的細胞,真正利用生物學的計算復雜性,并對抗癌產生真正的影響。”

原文檢索:Engineering cytokines and cytokine circuits

(生物通:伍松)

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