張鋒新文:識別基因功能的強大工具——Perturb-Seq

【字體: 時間:2020年12月02日 來源:

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  哈佛大學、麻省理工學院和哈佛大學的科學家們開發了一種技術,可以同時研究活生物體中許多不同細胞類型中不同基因的功能。他們應用大規模的方法研究了幾十個與自閉癥譜系障礙相關的基因,確定了發育中的小鼠大腦中的特定細胞類型如何受到突變的影響。

  

哈佛大學、麻省理工學院和哈佛大學的科學家們開發了一種技術,可以同時研究活生物體中許多不同細胞類型中不同基因的功能。他們應用大規模的方法研究了幾十個與自閉癥譜系障礙相關的基因,確定了發育中的小鼠大腦中的特定細胞類型如何受到突變的影響。

發表在《Science》雜志上的“擾動測序(Perturb-Seq)”方法是識別自閉癥譜系障礙潛在生物學機制的有效方法,這是開發復雜疾病治療方法的重要第一步。這種方法也廣泛適用于其他器官,使科學家能夠更好地了解各種疾病和正常過程。

“多年來,基因研究已經確定了許多與自閉癥譜系障礙相關的危險基因。哈佛大學干細胞和再生生物學教授Paola Arlotta說。“該領域的挑戰是在了解基因是什么、了解基因如何實際影響細胞和最終行為之間建立聯系。我們首次將Perturb-Seq技術應用于一個完整的發育中的有機體,顯示了在規模上測量基因功能以更好地理解復雜疾病的潛力。”

這項研究還由聯合通訊作者還有Broad研究所的核心成員、Genentech研究與早期發展的執行副總裁Aviv Regev和Broad研究所的核心成員、麻省理工學院麥戈文研究所的研究員張鋒。

研究人員將兩種強大的基因功能結合起來,進行大規模的基因功能研究。他們使用CRISPR-Cas9基因組編輯技術,對35個與自閉癥譜系障礙風險相關的基因進行精確的改變。然后,他們利用單細胞RNA測序分析了發育中小鼠大腦的變化,這使他們能夠觀察到40000多個單個細胞中基因表達的變化。

通過觀察單個細胞的水平,研究人員可以比較風險基因如何影響大腦皮層的不同細胞類型。皮層是大腦中負責復雜功能(包括認知和感覺)的部分。他們分析了風險基因的網絡,以找出共同的影響。

“我們發現神經元和神經膠質細胞都直接受到不同類型的這些危險基因的影響,”該研究的主要作者、哈佛大學研究員協會的初級研究員Xin Jin說。“基因和分子本身并不能產生認知能力,它們需要影響大腦中特定的細胞類型才能做到這一點。我們有興趣了解這些不同的細胞類型是如何導致這種紊亂的。”

為了了解這個模型與人類疾病的潛在關聯,研究人員將他們的結果與死后人類大腦的數據進行了比較。總的來說,他們發現在患有自閉癥譜系障礙的死后人類大腦中,一些表達改變的關鍵基因在擾動序列數據中也受到影響。

“過去一次只制作一個模型來測試單個基因的功能受到時間和精力的限制。現在,我們已經展示了以可擴展的方式研究發育中有機體中基因功能的潛力,這是了解導致自閉癥譜系障礙和其他復雜精神疾病的機制,并最終開發出這些毀滅性疾病的治療方法的令人興奮的第一步,”Arlotta說。“我們的工作還為Perturb-Seq應用于大腦以外的器官鋪平了道路,使科學家能夠更好地了解不同組織類型的發育或功能,以及病理狀況。”

“通過基因組測序工作,已經鑒定出大量基因,這些基因一旦發生突變,就會與人類疾病有關。傳統上,理解這些基因的作用需要對每個基因進行深入研究。通過開發用于體內應用的Perturb-Seq,我們可以開始以更有效的方式在動物模型中篩選所有這些基因,使我們能夠從機理上理解這些基因突變是如何導致疾病的,”張峰總結說。

原文檢索:In vivo Perturb-Seq reveals neuronal and glial abnormalities associated with autism risk genes

(生物通:伍松)

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