一個歷史遺留問題:端粒越短越防癌么?隨便“抗衰”也不好

【字體: 時間:2020年12月03日 來源:

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  隨著時間的推移,你的染色體末端——也就是端粒——變得越來越短。這個過程一直被認為是衰老的副作用,但最近的一項研究表明,它實際上對你是有好處的。

  

隨著時間的推移,你的染色體末端——也就是端粒——變得越來越短。這個過程一直被認為是衰老的副作用,但最近的一項研究表明,它實際上對你是有好處的。

“端粒保護了遺傳物質,”洛克菲勒的Titia de Lange教授說。“端粒中的DNA在細胞分裂時縮短,最終在端粒儲備耗盡時停止細胞分裂。”

Titia de Lange實驗室的最新研究結果首次證明端粒縮短有助于預防人類癌癥,這可能是因為端粒縮短能夠抑制細胞分裂。發表在eLife雜志上的這項發現是通過分析有特殊癌癥病史的家庭中的突變而獲得的,他們提出了一個關于端粒與癌癥之間關系的幾十年前的問題的答案。

長期爭論

在干細胞中,包括那些產生卵子和精子的干細胞,端粒是由端粒酶維持的,端粒酶是一種將端粒DNA添加到染色體末端的酶。然而,端粒酶在正常人類細胞中不存在,這就是端粒逐漸萎縮的原因。這種端粒縮短程序將正常人類細胞的分裂數量限制在50個左右。

端粒縮短可能是人體抵抗癌癥的一部分,這一觀點是在幾十年前首次提出的。科學家們設想,一旦一個早期腫瘤細胞分裂了50倍,端粒儲備的耗盡將阻礙癌癥的進一步發展。只有那些能夠激活端粒酶的癌癥才會突破這個屏障。

臨床觀察似乎支持這一假設。大多數臨床上可檢測到的癌癥通常通過突變重新激活端粒酶。此外,小鼠實驗表明縮短端粒確實可以預防癌癥。盡管如此,端粒腫瘤抑制系統的證據在過去的二十年里仍然是難以捉摸的,因為它在人類中的存在仍然存在爭議。

解決一個幾十年的問題

端粒腫瘤抑制途徑只有在我們出生時端粒長度合適的情況下才能發揮作用;如果端粒太長,端粒儲備就不會及時耗盡,無法阻止癌癥的發展。較長的端粒將為癌細胞提供額外的分裂,在此期間突變可以潛入遺傳密碼,包括激活端粒酶的突變。

幾十年來,Titia de Lange的實驗室一直在研究端粒調控的復雜過程。她和其他人發現了一組可以限制人類細胞端粒長度的蛋白質,其中一種叫做TIN2的蛋白質。當TIN2被抑制時,端粒酶會肆無忌憚地延長端粒。但目前尚不清楚TIN2是否也調節出生時端粒的長度。

端粒腫瘤抑制藥的僵局一直持續到荷蘭拉德布大學醫學中心的醫生聯系到了幾個癌癥易發家庭。醫生們發現,這些家族中的TINF2基因有突變,這種基因編碼TIN2蛋白,有助于控制端粒長度。就在那時他們聯系了Titia de Lange。

de Lange實驗室的博士后研究員Isabelle Schmutz利用CRISPR基因編輯技術,設計出與荷蘭家族中的突變完全相同的細胞,并檢查了由此產生的突變細胞。她發現突變細胞具有完全功能的端粒,沒有基因組不穩定性。不管怎么說,它們都是正常的健康細胞。

但是這些細胞有一個問題。“端粒變得太長了。同樣,患者的端粒也異常長。”這些患者的端粒遠高于第99個百分位。

“數據顯示,如果你出生時端粒較長,你患癌癥的風險更大,”de Lange說。“我們正在觀察端粒腫瘤抑制途徑在這些家族中的丟失如何導致乳腺癌、結直腸癌、黑色素瘤和甲狀腺癌。這些癌癥通常會被端粒縮短所阻斷。這些家族癌癥的廣譜表現出端粒腫瘤抑制途徑的力量。”

這項研究展示了基礎科學改變我們對醫學的理解的力量。過研究一個基本問題,了解端粒的調節,最終理解人類疾病的起源。

原文檢索:TINF2 is a haploinsufficient tumor suppressor that limits telomere length

(生物通:伍松)


 

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