《Nature》指出:治療阿爾茲海默,不讓廢物tau進入腦細胞即可

【字體: 時間:2020年04月03日 來源:

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  “異常形式的tau從一個細胞擴散給另一個細胞,這讓人想起了生物學上已知的朊病毒病,如瘋牛病,”加州大學圣芭芭拉分校的神經學家Kenneth S. Kosik說。

  

普遍認為tau蛋白是導致阿爾茲海默癥和慢性創傷性腦病等神經退行性疾病的罪魁禍首。事實上,tau大量存在于我們腦細胞內,它通常的作用是維持神經元結構和穩定性,并幫助營養物質從細胞的一部分轉移到另一部分。

當tau錯誤折疊時,它變得粘膩不溶解,聚集在神經元內形成神經纖維纏結,擾亂神經元功能,最終殺死神經元。更糟糕的是,僅少量的錯誤折疊tau就能將鄰近細胞轉化為功能紊亂、瀕臨死亡的腦細胞。

“異常形式的tau從一個細胞擴散給另一個細胞,這讓人想起了生物學上已知的朊病毒病,如瘋牛病,”加州大學圣芭芭拉分校的神經學家Kenneth S. Kosik說。

真正的朊病毒通過受感染的組織或體液傳播,而朊病毒樣疾病,比如額顳葉癡呆癥等tau病不會傳染,它們不能在人與人之間傳播,也不能通過接觸被感染的組織傳播。

“但它們的復制太相似了,一個錯誤折疊的tau從細胞出來,被鄰近的正常細胞吸收,”Kosik說。“然后在新細胞中充當模板,隨后產生錯誤折疊的tau,一次又一次,細胞不斷分泌有毒的tau仿制品,直到整個大腦受到影響,隨著時間的推移,剝奪一個人的認知和生理功能。”

如何遏制病理性tau傳播?靠早診斷早治療?要控制tau的增殖,科學家首先必須了解這些蛋白質是如何產生的。

直到今天《Nature》發表的一篇文章才揭示了tau從一個神經元傳遞到另一個神經元的機制,值得高興的是,這篇文章還提供了一種控制病理性tau傳播的方法。

攝取和擴散機制的主要參與者是LRP1(低密度脂蛋白受體相關蛋白1),它們位于腦細胞膜,參與包括幫助神經元吸收膽固醇在內的多種生物學過程。

研究人員發現LRP1吸收從鄰近細胞逃逸出來的tau。由于LRP1屬于幾種低密度脂蛋白受體家族中的一種,研究人員通過CRISPRi技術系統地抑制該家族中的每個成員的表達,再使它們暴露于tau,最終確定LRP1的基因沉默有效抑制了tau的攝取。

“這個蛋白十分有趣,它有點像細胞外回收站,不僅拾取tau,如果外面還有其他垃圾,它也會把它們撿進來,”Kosik說。

LRP1如何識別tau?通過深入研究,科學家們發現tau蛋白上的一段賴氨酸殘基就像打開神經元大門的握手。這是一個線索。

由于tau可以與細胞表面受體LRP1相互作用,導致tau內吞,那么科學家假設減少小鼠LRP1表達,應該能降低鄰近神經元吸收tau的能力。

于是研究人員將tau注入一些LRP1基因被RNAi下調的小鼠體內,為了方便觀察,他們給這些tau蛋白結合了一個綠色熒光蛋白以便注入后觀察。

“一旦這些結構被吸入細胞,氨基酸連接體就會被切斷,熒光蛋白和tau就會彼此分離,”Kosik說。LRP1正常的動物tau有擴散趨勢,LRP1受抑制的動物這些蛋白紋絲不動,大大降低了被其他正常神經元吸收和復制的可能性。“這是我們第一次看到tau擴散完全消失了。”

文章一作Jennifer Rauch曾經研究過硫酸乙酰肝素蛋白多糖對tau攝取的影響。她指出,最近Kosik團隊發現了一例嚴重遺傳型早發性阿爾茲海默癥患者,但該患者攜帶第二種突變似乎能阻止tau的傳播從而使其免于得病。研究小組懷疑,第二個突變可能是通過與LRP1相互作用阻止了tau的傳播。

tau-LRP1之間的相互作用界面可能隱藏著下一個藥物靶點。

原文檢索:LRP1 is a master regulator of tau uptake and spread

(生物通:伍松)


 

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