RNA靶向化合物促進心臟修復

【字體: 時間:2020年08月26日 來源:

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  在周一發表在《Nature Chemistry》雜志上的一項研究中,Disney團隊描述了在細胞模型中發現的第一種能夠重啟細胞產生VEGF-a(血管內皮生長因子a)因子的化合物。

  

心臟病發作會使心臟部分永久性地留下疤痕,導致長期的殘疾和潛在的心力衰竭。科學家們研究了各種修復或再生受損心臟組織的方法,但收效甚微。

斯克里普斯研究化學家Matthew Disney博士的一項新研究表明,通過靶向一個在衰竭心肌中激增的重要生物分子,有朝一日有可能用藥物治愈受損的心臟組織。

在周一發表在《Nature Chemistry》雜志上的一項研究中,Disney團隊描述了在細胞模型中發現的第一種能夠重啟細胞產生VEGF-a(血管內皮生長因子a)因子的化合物。

多年來的研究表明,VEGF-A可以作為干細胞的信號,使它們在受損的心臟組織中重建血管和肌肉,并改善血流。

靶向核糖核酸,即基因和蛋白質生產之間的“中間人”是合乎邏輯的,但用藥物這樣做曾經被認為是不太可行的。因為 RNAs簡單的四堿基結構和動態形狀一直被認為是不良的小分子藥物靶點。多年來,Disney和同事們開發了一系列的計算和化學工具來克服這些障礙。

“在心臟病發作期間,損傷會導致促進新的健康血管生長的蛋白質變得沉默,”Disney解釋道。“我們分析了蛋白質如何被沉默的整個途徑,然后我們利用這些信息來確定如何重新激活它的表達。”

主要作者Hafeez Haniff分析了VEGF-a產生的基因組學,以評估最佳的RNA藥物靶點。研究小組選擇了一種名為pre-miR-377的microRNA前體,發現其作用類似于衰竭心肌中VEGF-a產生的微調開關。

然后,他們利用Disney的計算和化學工具,結合阿斯利康公司收集的一系列不同的化合物,尋找能夠選擇性地結合pre-miR-377關鍵保守結構特征的化學伙伴。

“一個顯著的靶向特異性是通過結合活性化合物和其他輔助分子來實現的,”Haniff解釋道。

其他促進VEGF-A產生的策略包括給予VEGF-A本身,或傳遞編碼該蛋白的信使RNA。

Disney說:“與潛在的特異性、RNA結合的小分子藥物相比,這些方法中的每一種都使用了能夠在病變組織中有限分布的大化合物。”

Disney指出,到目前為止,這種化合物已經在細胞中進行了測試,但還沒在心力衰竭的整個動物模型中測試。

Disney說,將TGP-377轉化為一種有潛力的藥物,并使之惠及患者,將需要相當多的時間和研究。”

Disney稱他們的成功是一個“試驗案例”,表明有可能可靠和可預測地開發出用于預定RNA靶點的藥物化合物,并在細胞模型中誘導蛋白質的產生。阿斯利康藥物化學、研究和早期開發、心血管、腎臟和新陳代謝部門的負責人MalinLemurell稱這是潛在的重要的第一步。他說:“設計能夠與RNA相互作用并調節RNA的小分子的能力可能會為靶向具有挑戰性的疾病途徑開辟新的途徑,這些途徑以前被認為是不可克服的。阿斯利康生物制藥研發部這項研究已經促成了高質量工具化合物的產生,這將有助于進一步探索這種作用模式。”

Disney說:“幾乎每種疾病都有潛在的RNA藥物靶點。”我們現在有了一個更強大的工具箱來尋找具有藥用潛力的鉛分子。”

原文檢索:Design of a small molecule that stimulates vascular endothelial growth factor A enabled by screening RNA fold–small molecule interactions

(生物通:伍松)

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